從臨床反饋的不良事件
                                                 分析評價產(chǎn)品上市后的風(fēng)險及其控制
                                                 杭州富陽醫(yī)用縫合針線廠  陳之陽/陳錫闐
 
編者按：
　　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心統(tǒng)計2002年至2010年共收到醫(yī)用縫合線可疑不良事件報告939份，其危害表現(xiàn)的主要原因除部分質(zhì)量不符合要求外，大部分都是因使用過程中縫合線種類、型號、縫合方式選擇不當(dāng)以及無菌操作不符合要求等因素造成。杭州富陽醫(yī)用縫合針線廠在2011年就遇到了類似情況。但他們沒有措手不及，而是通過多年實施YY/T0287質(zhì)量管理體系積累的經(jīng)驗和掌握的YY/T0316-2008標(biāo)準(zhǔn)要求，通過對產(chǎn)品實現(xiàn)過程的風(fēng)險分析和評價，完善了糾正預(yù)防措施，更加有效控制了再上市產(chǎn)品風(fēng)險。

　　　【一、原由】本廠于2011年7月11日向縫合線主料供方采購2-0/T絲線原料67.1kg,原料批號為2011002。本廠制線車間將該批原料制成批號為110904、111102、111201等6批非吸收性外科縫線產(chǎn)品，上述產(chǎn)品經(jīng)檢驗合格后由本廠銷售科陸續(xù)向客戶供貨。但供貨以后，本廠銷售科在2011年11月至2012年5月期間先后接到5家客戶投訴，一致反應(yīng)在手術(shù)中縫線發(fā)生斷線現(xiàn)象。鑒于：①該批產(chǎn)品投訴的客戶較多；②投訴客戶反映的問題相同；③經(jīng)重新檢測退回產(chǎn)品抗張強度全部符合標(biāo)準(zhǔn)要求；④本廠以往從無發(fā)生過此類不約而同的“群訴”事件等原因，本廠質(zhì)管部門認(rèn)為該事件非常值得關(guān)注，遂將該批原料范圍的絲線產(chǎn)品所發(fā)生的斷線事件，列為疑似醫(yī)療器械不良事件，展開追溯性調(diào)查，并進(jìn)行分析評價。
                                                表一： 使用2-0/T絲線的某三甲醫(yī)院等用戶名錄

             【二、處置】本廠質(zhì)管辦接到以上質(zhì)量投訴后，采取了以下處置過程：
     1．要求投訴單位將問題產(chǎn)品全部退回，并予以換成其它批號的產(chǎn)品或換成其它規(guī)格的產(chǎn)品。
     2．對退回產(chǎn)品重新檢測，檢測結(jié)果全部合格（見表二）。
　　　3．通知本廠生技科，暫停生產(chǎn)2-0/T加捻絲線。
4．要求本廠銷售科與相關(guān)客戶溝通，建議停止使用2-0/T加捻絲線，改用2-0加捻絲線或改用2-0編織絲線。
     5．將上述疑似不良事件通知原料縫合線主料供方，要求供方配合本廠質(zhì)管辦查找原因。
     6．向本地區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局提交《可疑醫(yī)療器械不良事件報告表》五份（附后），如實報告上述疑似醫(yī)療器械不良事件。

                                                 表二：退回2-0/T絲線檢測結(jié)果

   　　　
　　　【三、定性】《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法（試行）》第三十五條定義了醫(yī)療器械不良事件：醫(yī)療器械不良事件，是指獲準(zhǔn)上市的質(zhì)量合格的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件。本廠問題產(chǎn)品在臨床中發(fā)生的實際情況與上述定義相對照，下述四點內(nèi)容比較符合不良事件的定義：
該產(chǎn)品是本廠獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，注冊證號是浙食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2012第2650048號。
客戶投訴內(nèi)容是縫線強度偏低，實測縫線平均強度約高于標(biāo)準(zhǔn)5.7N，故問題產(chǎn)品的質(zhì)量是合格的。
如果顧客投訴“手術(shù)中斷線”的問題確實存在，則可能會導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)口不能及時止血、加大感染機會、生理循環(huán)不能及時恢復(fù)……，使患者受到意外傷害。
互不溝通的用戶，投訴同一問題，且該問題屬于無先例的非常見范圍內(nèi)問題，因此可以認(rèn)為問題基本屬實。
　　　本廠質(zhì)管部門根據(jù)上述四點分析判定，本廠原料批號為2011002規(guī)格為2-0/T絲線在手術(shù)中的表現(xiàn)應(yīng)屬于不良事件的范疇，將相關(guān)客戶的質(zhì)量投訴列為不良事件展開分析評價具有實際意義。
　　　
　　　【四、分析】本廠質(zhì)管辦會同銷售科、質(zhì)檢科、生技科、物供科對上述2-0/T絲線斷線現(xiàn)象引起的不良事件進(jìn)行了較深入的調(diào)查研究，調(diào)研過程包括走訪供方、咨詢專家、查閱文獻(xiàn)等。通過調(diào)研獲知，引發(fā)手術(shù)時斷線的可能原因主要有規(guī)格失配、方法不當(dāng)、材質(zhì)因素等幾種。各種原因簡釋如下：
　　　1．規(guī)格失配。針對某一特定的手術(shù)創(chuàng)口，使用何種規(guī)格的縫線，主要應(yīng)根據(jù)創(chuàng)口部位的張力大小而決定，張力大的部位要選擇抗張強度較大的縫線，張力小的部位可選擇抗張強度較小的縫線。同一部位的張力由于人群不同會有一定差異，如體型差異、性別差異等引起的相同部位的張力差異。因此，有經(jīng)驗的醫(yī)生會根據(jù)臨床實際選擇使用合適規(guī)格的縫線，在選擇過程中應(yīng)以安全性為首要依據(jù)。如果某醫(yī)生缺少經(jīng)驗，在張力較大的創(chuàng)口部位選用了抗張強度較小的縫線，則手術(shù)中難免斷線，這種情況屬規(guī)格失配所致。
　　　2．方法不當(dāng)。在手術(shù)時，縫線的有效抗張強度決定于以下三個因素：①是否打結(jié)——縫線打結(jié)的強度比不打結(jié)要小，故打結(jié)縫線容易斷線；②打何種結(jié)——縫線打纏繞較多的外科結(jié)時比打平結(jié)時容易斷線；③怎樣打結(jié)——縫線在深部用器械形成夾角打結(jié)比表層用兩手其作用點與結(jié)扎點形成直線打結(jié)時要容易斷線。因此，有經(jīng)驗的醫(yī)生能根據(jù)部位深淺、血管粗細(xì)、張力大小等實情選打何種結(jié)頭，確保結(jié)頭牢固又避免斷線。如果某醫(yī)生在張力較小部位選用了較匹配的抗張強度較小的縫線，而另一方面為保險起見又選打較復(fù)雜的結(jié)頭，使絲線往返折拗次數(shù)過多，則手術(shù)中難免斷線，這種情況屬方法不當(dāng)所致。
　　　3．材質(zhì)因素。醫(yī)用絲線是由蠶絲制成的，蠶絲可分為桑蠶絲和柞蠶絲、春蠶絲和秋蠶絲、晴季絲和雨季絲……。由于蠶的飼料不同及生長環(huán)境不同，會導(dǎo)致蠶絲產(chǎn)生構(gòu)造差異，如每根纖維中包含微纖維的多寡、纖維排列的規(guī)整性、纖維間空隙的大小等產(chǎn)生差異，進(jìn)而影響到蠶絲的性能指標(biāo)。紡織業(yè)將蠶絲從優(yōu)→劣分為6A、5A、4A、3A、2A、A、B、C、D……十多個品級，醫(yī)用絲線宜采用4A級以上的蠶絲制造，如用低級蠶絲制造會使質(zhì)量指標(biāo)的離散性過大、抗張強度等指標(biāo)的冗余量減小。如果某醫(yī)生使用了此類縫線，而打結(jié)時又驟然加力或加力方向偏轉(zhuǎn)，則手術(shù)中難免斷線，這種情況屬于材質(zhì)因素所致。
　　　本廠質(zhì)管辦在分析本起疑似不良事件過程中，從供方處獲悉，原料批號為2011002的2-0/T絲線所用的白廠絲由雨季蠶生產(chǎn)。根據(jù)這一線索，本廠質(zhì)檢科采用非勻速加力的方法定性測試該批絲線的抗張強度，在驟然加力的條件下作拉伸試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該批絲線的韌性比平常的絲線稍弱，劇裂斷線現(xiàn)象頻率較高。由此判斷：本次不良事件的主要原因，在于蠶長時間食用營養(yǎng)較差的濕桑葉，導(dǎo)致其生產(chǎn)的纖絲結(jié)構(gòu)不夠堅實顯得比較脆弱，使終端產(chǎn)品非吸收性外科縫線的冗余抗張強度減小，尤其當(dāng)手術(shù)打結(jié)方法不夠正確時，就易發(fā)生非預(yù)期的斷線現(xiàn)象。
　　　
　　　【五、評價】
　　　一、縫線的分類。醫(yī)用縫合線屬于《醫(yī)療器械分類規(guī)則》中6865類“醫(yī)用縫合材料及粘合劑”， 常見的用于外科手術(shù)的縫合線約有10種左右，它們的分類情況如下：
　　　1．按材質(zhì)來源可分為天然纖維和合成纖維兩大類：天然纖維如蠶絲線、羊腸線等，合成纖維如丙綸線（聚丙烯）、聚乙醇酸（俗稱PGA）等。
　　　2．按縫線在人體組織內(nèi)的降解性能可分為非吸收線和可吸收線兩大類：非吸收線如蠶絲線、丙綸線、滌綸線（聚對苯二甲酸乙二酯）等，可吸收線如羊腸線、聚乙醇酸、聚乙交酯丙交酯（俗稱PGLA或910）等。
　　　3．按縫線的結(jié)構(gòu)可分為單絲線（單股）和復(fù)絲線（多股）兩大類：單絲線如錦綸線（聚酰胺6）、金屬線（00Cr18Ni14Mo3）、綸線等，復(fù)絲線如蠶絲線、滌綸線、聚乙醇酸等。
　　　4．蠶絲線是由天然纖維制成的非吸收性的復(fù)絲線，該縫線根據(jù)制造工藝又可分為加捻絲線和編織絲線兩種。相同規(guī)格的編織絲線其抗張強度比加捻絲線要高20%左右。
　　　5．我國控制醫(yī)用縫合線的質(zhì)量行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)分為YY0167《非吸收性外科縫線》和YY1116《可吸收性外科縫線》兩個標(biāo)準(zhǔn)。
　　　二、蠶絲線的優(yōu)點。我國早在夏朝以前，蠶絲線就被用于制作精美的紡織品，這是利用了它的柔軟性、透氣性、低導(dǎo)性、牢固性等優(yōu)點。蠶絲用作手術(shù)縫線始于18世紀(jì)末期，起初用石炭酸（苯酚）作消毒劑。1939年，德國拜耳分司研制出醫(yī)用錦綸線并用于外科手術(shù)，在某些領(lǐng)域替代了蠶絲線的用途。20世紀(jì)60年代后，英美國家某些公司以及中國上海合成纖維研究所等又相繼研制出醫(yī)用丙綸線、滌綸線等，又在某些領(lǐng)域替代了蠶絲線的用途。但由于蠶絲線的獨特優(yōu)點，盡管各種性能優(yōu)良的非吸收線相繼問世，但目前蠶絲線仍作為重要縫合線被廣泛用于普外科。蠶絲線的最大優(yōu)點是它的柔軟性，有經(jīng)驗的操作者都有如下認(rèn)知：將相同規(guī)格的蠶絲線和丙綸線用在同一部位，蠶絲線打兩個平結(jié)已很可靠，而丙綸線打三個平結(jié)似乎還不夠結(jié)實。另外，蠶絲的價格低廉、消毒較方便等特點也比較明顯。
　　　三、蠶絲線的缺陷。根據(jù)上海合成纖維研究所提供的歷史資料顯示，在抗張強度、穩(wěn)定性、耐血栓性等性能方面，蠶絲線的排序是比較靠后的（見表三）。
　　                                                                                                                                     

                                                          表三：非吸收線的性能排序

                              注：上述排序針對1990前后使用的材質(zhì)而言。
　　　                                       
　　　四、使用蠶絲線的概念模糊。本廠業(yè)務(wù)員在接觸臨床醫(yī)生時，發(fā)現(xiàn)操作者易混淆以下概念：
　　　1．將絲線視同于滌綸線等。滌綸線等合成線的抗張強度常比蠶絲線高20%左右甚至更高，如果一位用慣了滌綸線等合成線的操作者，后改用蠶絲線，由于慣性作用使手法過于粗魯，難免會拉斷蠶絲線。
　　　2．將加捻絲線視同于編織絲線。加捻絲線實質(zhì)上是農(nóng)副產(chǎn)品：一是取材于農(nóng)村家蠶絲，二是采取農(nóng)村捻鞋線法制成。因加捻絲線經(jīng)濟實惠，現(xiàn)仍有較多用戶。上世紀(jì)末，美國強生公司的慕絲線進(jìn)入我國市場。慕絲線即編織絲線，它具有條干挺、強度高等優(yōu)點，但它的生產(chǎn)成本較高。本世紀(jì)初，我國也陸續(xù)制造出質(zhì)量優(yōu)良的‘慕絲線’，故在醫(yī)療機構(gòu)混用加捻絲線和編織絲線的現(xiàn)況比較普遍?；煊脙煞N絲線難免出現(xiàn)以下后果：經(jīng)驗不足的醫(yī)生往往不問青紅皂白，讓價格低廉的加捻絲線去完成編織絲線的任務(wù)，結(jié)果加捻絲線力不能及造成斷線。
　　　3．將2-0/T絲線視同于2-0絲線。2-0/T讀作‘兩杠零特’，它的由來是YY0167標(biāo)準(zhǔn)在與美國標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一時，因美標(biāo)中沒有與其對應(yīng)的規(guī)格，故YY0167標(biāo)準(zhǔn)就增設(shè)了2-0/T的特殊規(guī)格。YY0167標(biāo)準(zhǔn)對絲線抗張強度的要求是2-0/T≥13.0N,2-0≥14.1N，可見2-0絲線的要求高于2-0/T絲線。經(jīng)驗不足的操作者，往往不能清晰區(qū)分兩個規(guī)格的差別，甚至誤識2-0/T絲線高于2-0絲線，結(jié)果以小擔(dān)重造成斷線。
　　　
　　【六、控制】蠶絲線用于外科手術(shù)已有100多年，臨床病例數(shù)以億計，其安全性已得到充分證明。但是，隨著外部環(huán)境的變化，難免會產(chǎn)生新的安全性問題。通過本次不良事件的分析評價，本廠認(rèn)為對2-0/T絲線應(yīng)采取以下控制措施：
　　1．減少使用2-0/T的絲線。因為2-0/T絲線的線徑范圍是0.250mm～0.299mm，抗張強度是≥13.0N，2-0絲線的線徑范圍是0.300mm～0.349mm,抗張強度是≥14.1N。從上述數(shù)據(jù)可知：兩種縫線線徑最小允差率是：（0.300-0.299）÷0.299×100%=0.33%，而抗張強度增大率是：（14.1-13.0）÷13.0×100%=8.5%。換言之：將2-0/T改用2-0，由于線徑增大產(chǎn)生的利損是0.33%，而由于強度增大獲得的利益是8.5%，收益約為風(fēng)險的26倍（8.5÷0.33）。標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容屬于科學(xué)范疇，因規(guī)律性變化的不可或缺性必須保持某些數(shù)據(jù)的連續(xù)性，如YY0167標(biāo)準(zhǔn)中2-0/T規(guī)格的象征意義要大于實際意義，生產(chǎn)商應(yīng)根據(jù)實際情況作出合理取舍。
　　2．減少使用加捻絲線。加捻絲線用于醫(yī)學(xué)已有100多年，它曾在外科手術(shù)中發(fā)揮了重要作用。編織絲線與加捻絲線的預(yù)期用途完全相同，隨著我國生活水平的不斷提高以及人們價值觀的不斷提高，醫(yī)療機構(gòu)使用編織絲線的范圍日益擴大。編織絲線雖然價格較高，但它極大地降低了諸如斷線之類的使用風(fēng)險，給患者帶來了可觀的利益。因此，生產(chǎn)商與用戶應(yīng)作有效溝通，在普外手術(shù)中盡量改用編織絲線。
　　3．減少2-0/T與2-0及捻與編的混淆。為了避免2-0/T與2-0的規(guī)格混淆和加捻絲線與編織絲的型號混淆，應(yīng)采取以下警示性措施：①加捻絲線與編織絲線的初包裝或中盒的顏色應(yīng)明顯區(qū)分；②初包裝袋或中盒正面醒目位置應(yīng)用較大的字體標(biāo)識規(guī)格型號；③使用說明書中應(yīng)說明不同規(guī)格型號絲線的區(qū)別；④企業(yè)人員應(yīng)向醫(yī)務(wù)人員提醒相關(guān)信息，……，確保臨床使用的安全性。
　　　4．要求供方使用4A級以上白廠絲制造絲線，進(jìn)廠驗收時對絲線抗張強度應(yīng)測試其打結(jié)強度，或測試其打雙結(jié)后的強度，用過載方法控制絲線的冗余強度，確保預(yù)期作用的有效性。
　
　　　【七、啟示】本案所涉的不良事件作為個案雖已作了適當(dāng)處置，在臨床中亦并未對患者造成嚴(yán)重?fù)p害，但該事件對我們的警醒比較強烈，使我們對以下認(rèn)識有了更深刻的理解：
　　　1．風(fēng)險存在的普遍性。由于科學(xué)的迅速發(fā)展，大量新技術(shù)、新材料被廣泛應(yīng)用于醫(yī)械行業(yè)，在惠及群眾的同時無疑也伴生了可能的新增風(fēng)險。不僅如此，即如臨床應(yīng)用已達(dá)數(shù)十年的絲線，由于社會價值觀的提升或使用習(xí)慣的改變，老產(chǎn)品也會產(chǎn)生新風(fēng)險。
　　　制造商們?nèi)缒苌罨@種認(rèn)識，就能提高在重新注冊等時機對產(chǎn)品重新評價改進(jìn)設(shè)計的自覺性，進(jìn)而不斷提高產(chǎn)品的安全性。就本案而言，如制造商有足夠的風(fēng)險意識，在重新評價改進(jìn)設(shè)計時，根據(jù)YY/T0316-2008標(biāo)準(zhǔn)附錄E提供的框架，是不難獲得下表的設(shè)計輸出，然后再將這組輸出輸入到制造過程中，那么質(zhì)量保證就能得到切實提高。

                                         2-0/T絲線潛在危害、可預(yù)見的事件序列、危害處境、損害等分析

        　　　2．安全風(fēng)險的隱蔽性。產(chǎn)品風(fēng)險常可分為質(zhì)量風(fēng)險、安全風(fēng)險等種類。質(zhì)量風(fēng)險是性能不達(dá)標(biāo)的違法風(fēng)險，較易排除。不良事件屬于安全性風(fēng)險，此類風(fēng)險具有很強的隱蔽性，不易被發(fā)現(xiàn)。因此，從某種角度講，安全風(fēng)險更具危害性。安全風(fēng)險更具危害性首先由其合法性所致，以本案為例：自該產(chǎn)品上市以來，技術(shù)權(quán)威機構(gòu)依據(jù)YY0167標(biāo)準(zhǔn)要求，對產(chǎn)品主料進(jìn)行了四次生物學(xué)評價，而在歷次評價中從無發(fā)現(xiàn)任何生物不相容現(xiàn)象；并且在本案接到投訴后，本廠復(fù)檢了相關(guān)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，可以證實產(chǎn)品的身份是合法的。在通常情況下，產(chǎn)品的合法性會弱化制造商發(fā)現(xiàn)安全風(fēng)險的能力，尤其在醫(yī)患矛盾比較尖銳的當(dāng)前，制造商為了維護(hù)自身利益，往往沒有足夠勇氣去懷疑類似本案的安全風(fēng)險的存在，從而導(dǎo)致此類風(fēng)險難以及時排除。對于醫(yī)用耗材而言，安全風(fēng)險更具危害性還在于原料供應(yīng)鏈的復(fù)雜性所致。以本案為例：本廠產(chǎn)品的主料是絲線，由具備醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證的供方提供；供方制絲線的主料是白廠絲，由一般的繅絲戶提供；而繅絲戶的上家還有養(yǎng)蠶戶……。顯而易見，供應(yīng)鏈上游是文化素質(zhì)偏低的人群，這個群體缺乏足夠的專業(yè)知識及排除臨床風(fēng)險的責(zé)任心——因為對他們而言，把蠶繭最終制成非吸收性外科縫線，只不過是整個產(chǎn)業(yè)鏈上很小的一個分流產(chǎn)品。在醫(yī)械行業(yè)類似情況十分普遍，譬如醫(yī)用敷料、醫(yī)用注射器、甚至于藥包材……。由于供應(yīng)鏈的復(fù)雜性導(dǎo)致了安全風(fēng)險的隱蔽性，進(jìn)而導(dǎo)致制造商即使有較強的風(fēng)險意識，但在實戰(zhàn)中卻往往難以找到靶標(biāo)。譬如本案，最終發(fā)現(xiàn)引發(fā)不良事件的風(fēng)險源是養(yǎng)蠶戶的濕桑葉，“原罪”是在供方的供方的供方。
　　　綜上分析，可知“風(fēng)險管理全程化”是一項十分艱巨的任務(wù)。本廠認(rèn)為，制造商意欲較好完成這項任務(wù)，一是要有“想辦事”的誠心，二是要有“會辦事”的能力，這樣才能“辦成事”。隨著監(jiān)管要求的不斷提高，目前本廠正在努力提高風(fēng)險控制的水平。譬如本案的成功破案，得益于本廠質(zhì)管部門同事本著對用戶負(fù)責(zé)的精神，對諸多“假性投訴”進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，最后發(fā)現(xiàn)了該起不良事件并及時采取措施，避免了事態(tài)的進(jìn)一步擴大。再譬如涉及本案的2-0/T絲線，本廠早在案發(fā)前就根據(jù)YY/T0287標(biāo)準(zhǔn)7.4.1條“對供方及采購的產(chǎn)品控制的類型和程度應(yīng)取決于采購產(chǎn)品對隨后的產(chǎn)品實現(xiàn)或最終產(chǎn)品的影響”的要求，將其列為A類產(chǎn)品進(jìn)行重點控制，并將控制范圍延伸到供方的供方——譬如到500公里以外的現(xiàn)場飛行抽檢白廠絲，譬如由本廠直接采購4A級白廠絲（買貴）再交由供方加工。本案雖發(fā)生了不良事件但并未造成嚴(yán)重后果，這與本廠事前對關(guān)鍵原料的嚴(yán)格控制不無關(guān)聯(lián)，否則后果或許更加嚴(yán)重。

• 上一篇：本廠第四次通過“規(guī)范”檢查
• 下一篇：本廠被評為12年度不良事件監(jiān)測先進(jìn)單位