《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）實施已屆一年。觀察本地區(qū)醫(yī)械生產企業(yè)，在《規(guī)范》的推動下，一年來企業(yè)的硬件和軟件都得到了普遍提升，并且兩方面的建設目前正在向更深更廣領域推進。
　　通過一年多的貫規(guī)活動，我們逐漸認識到：貫好《規(guī)范》，企業(yè)應重在不斷強化生產過程中按“圖”施工的自覺性和創(chuàng)造性，以此促進醫(yī)療器械的有序生產，進而提高醫(yī)療器械的質量保證度和醫(yī)械臨床的安全度。
　　醫(yī)械的安全臨床必須依賴于企業(yè)的有序生產，而有序生產則意味著生產過程必須按預設科學路徑進行。一要確保預設路徑的科學性，二要確保生產按預設路徑進行，這是《規(guī)范》蘊涵的二項重要任務；而生產過程中的參數(shù)確認、過程驗證、結果檢視等質量活動無不都是這兩項任務的具體踐行。參數(shù)確認、過程驗證、結果檢視等過程的諸多內涵和外延都是互相交涵的，我們不妨將此類過程統(tǒng)稱為“確認”。
　　本廠從風險管理工作中發(fā)現(xiàn)：醫(yī)用耗材的許多風險的發(fā)生往往與生產過程的“確認”是否到位有著密切聯(lián)系。換言之：假如事先某參數(shù)設定不科學，或事中某參數(shù)被執(zhí)行偏離，或事后重顯性檢視發(fā)生缺失，則產品的潛在風險就難以免除。本文就“確認”對于風險控制的重要性談一點粗淺認識。
　　尋找最佳參數(shù)
　　材質與工藝是決定醫(yī)用耗材質量的兩個最重要條件。“藥材好，藥才好”，是喻材質的基礎性；“三分材，七分工”，是喻工藝的創(chuàng)造性。譬如，進口縫合針價格十倍于國產縫合針，其殊勝價格的主要原因不外乎它的優(yōu)良材質和先進工藝。材質屬于共性技術，在很大程度上受制于市場；但是，工藝應屬于個性技術，企業(yè)對此必須有所作為。
　　基礎外科手術器械、醫(yī)用敷料、醫(yī)用縫合材料等剛性需求產品，在國內擁有眾多生產商。由于此類產品面世較早，工藝成熟，生產商開發(fā)此類產品，其生產過程基本上是復制了傳統(tǒng)工藝；即使有所創(chuàng)新，其內容也不過改變產品形狀或產品包裝等非本質方面。例如制造醫(yī)用縫合針，熱處理是一個特殊過程，企業(yè)在該過程中執(zhí)行的工藝參數(shù)多半是借鑒了現(xiàn)成的文獻資料，而并非是企業(yè)自己通過實驗所找到的數(shù)據(jù)。盡管企業(yè)也撰寫了參數(shù)確認報告并描述了實驗過程，但事實上實驗程序是一個先有心證再補論據(jù)的過程。當然，我們不排斥采信這種驗證性數(shù)據(jù)，也承認該數(shù)據(jù)或許就是最佳工藝參數(shù)——如標準規(guī)定3Cr13為縫針原材，業(yè)內對該材質所制縫針的淬火溫度是沿襲了Fe在奧氏體狀態(tài)下的最大溶碳性數(shù)據(jù)即1148℃，因該數(shù)據(jù)是世所周知的高校教科書內容，即使企業(yè)提供的確認報告僅是滿足法規(guī)要求的型式資料，甚至報告撰寫者不知道該數(shù)據(jù)之所以然，但只要他將縫針置于該溫度附近淬火，由于數(shù)據(jù)本身的科學性，縫針質量是不至于有大的風險。——然而，本文要指出的是：上述淬火的事例，只是一種偶然性巧遇；這種不是真正意義上的設計確認（DQ），是潛在著較大風險的，以下用帶可吸收線縫合針說明這一點。
　　帶可吸收線縫合針是縫針和縫線相連接的產品。該產品中縫針的用途是引線，是暫時使用，風險較?。豢p線的用途是縫合人體軟組織，是準植入性的短期使用，風險較大。目前常用的可吸收線有聚乙醇酸PGA、聚乙丙交酯PGLA（90/10）等，由于PGA或PGLA抗?jié)?、抗輻射性能較差，決定了本產品適宜于鋁箔包裝及EO兩次滅菌。第一次滅菌是針對產品的，第二次是針對鋁箔袋外部環(huán)境的。上述第一次滅菌是重點，其質量要求是：①確保殺滅活性微生物，②不損傷縫線強度，③EO殘留量應符合要求。由于可吸收線對環(huán)境的特殊要求，第一次滅菌一般都由生產企業(yè)自己完成。據(jù)了解，包括本廠在內的相關企業(yè)在初次確定滅菌參數(shù)時，一般都由滅菌器制造商指導，參考專門滅菌企業(yè)“通用”滅菌參數(shù)而確定的。由于專門企業(yè)的滅菌是規(guī)模性生產，其滅菌柜容積是百立米級的，在滅菌時難以做到專柜專用而往往是混裝混滅。在確定滅菌參數(shù)時，其思維重心會不自覺地傾向確保殺滅活性微生物這一目標上，并產生一種寧過勿虧的心態(tài)，因而弱化了“如何免除產品被損傷？如何使EO殘留量符合要求？”等問題的思考。故不難想象，由于專門企業(yè)滅菌產品范圍較廣，所設定參數(shù)會有較大冗余，從而導致這些“通用”參數(shù)對于某個具體產品的適宜性是不肯定的，而其中某些產品被過度滅菌倒是可以斷言的。如國內某專門企業(yè)早期的滅菌參數(shù)如下表所列：

　　鑒此實情，在確定PGA或PGLA滅菌參數(shù)時，滅菌器制造商給企業(yè)提供了如下指導意見：滅菌濃度下調至600mg/L左右，滅菌時間下調至6h左右，其它參數(shù)保持不變。
　　本廠初始確定PGA滅菌參數(shù)時，基本上執(zhí)行了以上專家意見，并在參數(shù)確定后，用EtO滅菌用自含式生物指示劑做了滅菌有效性驗證（試驗菌為枯草芽孢桿菌黑色變種ATCC9372，106cfu/支）、縫線強度試驗、EO殘留量試驗，結果均合格。但是，隨著法規(guī)要求等外部環(huán)境的變化，以及內部經驗的積累，本廠逐漸意識到，以上滅菌方法可能潛在著EO殘留量超標的風險。該判斷的理由是：①本產品滅菌參數(shù)的確認過程仍囿于“先有心證后補論據(jù)”的程序，當事人對EO殘留量的符合性缺乏質疑精神。②當事人不自覺的認為本產品的無菌性能、抗張強度屬硬性指標，EO殘留量屬軟性指標，因此無意間弱化了風險意識。③YY1116標準規(guī)定可吸收線EO殘留量“應不大于10ug/g”，由于限值較小，即使企業(yè)擁有最新版的722S型可見分光光度計或數(shù)萬元/臺的氣相色譜儀，仍存在著測準的困難，故缺乏較強的殘留EO超標風險的發(fā)現(xiàn)能力。④甚至有人還錯誤認為可吸收線滅菌密封后EO的解析可持續(xù)進行，對能否發(fā)生風險抱僥幸心理（紙塑袋透氣性較強，密封后EO可繼續(xù)解析；而鋁箔袋材質致密，密封后EO難以繼續(xù)解析）。……以上種種情況，使我們不無理由擔心PGA等產品滅菌后產生EO殘留量超標之風險的客觀存著。
　　本廠意識到以上風險后，自2007年以來對PGA滅菌工藝參數(shù)已進行四次確認，目的在于尋找一組理想的工藝參數(shù)，使PGA滅菌的各項質量指標能夠全部得到滿足。時止今年，本廠PGA滅菌時間已控制在原來的三分之一范圍，環(huán)乙濃度等參數(shù)也得到不同程度的調整。盡管如此，今年暑期本廠委托浙江省醫(yī)療器械檢驗所做PGA滅菌后EO殘留量的符合性試驗，但結果顯示EO殘留量仍超過了標準限值——使用儀器是可承擔仲裁的Agilent5975型氣相色譜儀。因此，暑期以來本廠又著手開展PGA環(huán)乙滅菌工藝參數(shù)的新一輪確認，確認方向主要是滅菌時間、環(huán)乙濃度、負壓抽排頻次等方面，期望找到一組“最佳”工藝參數(shù)。據(jù)本廠實驗小組目前掌握的信息看，當環(huán)乙濃度等條件不變時，即使滅菌時間控制在1 h，對枯草芽孢桿菌黑色變種ATCC9372（106cfu/支）仍有明顯的滅活效果。
　　PGA或PGLA等產品的滅菌工藝參數(shù)經常被同類廠奉為“商業(yè)機密”，盡管各企業(yè)都依據(jù)GB18279《醫(yī)療器械，環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制》等標準進行了參數(shù)確認，但確認結果差別很大，真可謂是“王法一條，蠻法三千”。就滅菌時間而言，據(jù)悉有的企業(yè)目前仍控制在6h左右的保守數(shù)據(jù)，有的企業(yè)已在挑戰(zhàn)1h左右的極限數(shù)據(jù)。6h或1h，孰舍孰取，應由科學論證決定，但有兩點看法希同行予以重視：①此前SFDA曾兩次專項檢查PGA和PGLA等產品，檢項都是無菌性能、縫線抗張強度、針線連接強度、重金屬、針體韌性五項而非全項，但相關企業(yè)不能因此輕視了其它質量指標。②隨著法規(guī)要求的不斷提高，隨著人們價值觀的不斷提升，隨著我國與國際組織技術協(xié)議范圍的不斷擴大……，我們的風險意識務必也要不斷增強?！?br />　　確保按“圖”施工
　　確保按“圖”施工是指生產過程必須按預設路徑進行，“圖”指的是標準要求、設定參數(shù)、操作規(guī)范等等。按“圖”施工是質量管理的重點和難點；“三分制度，七分執(zhí)行”，既說明了執(zhí)行的重要性，又說明了執(zhí)行的艱巨性。分析許多案例，風險發(fā)生的原因常常是由于確認不到位沒有按“圖”施工所致——譬如火車開反、臟器用錯等等。醫(yī)用耗材企業(yè)由于生產作業(yè)面較大，工序分界較模糊，各種型號外形相似等特點，必然地向生產過程提出了大量實時確認要求，通過實時確認以確保生產過程按預設路徑進行。經驗反復證明，這種驗證性的實時確認如果稍有松懈，風險必然如影而至。盡管不同企業(yè)產品不同，風險形式各不相同，但風險源上卻有著許多共性原因。本廠從實踐中體會到，發(fā)生此類風險主要原因有以下三種：①認知原因，②制度原因，③責任原因。其中認知模糊是重要原因，對此以縫合針為例說明。
　　《規(guī)范》要求無菌產品的生產企業(yè)必須進行陽性菌對照，其目的是為了避免無菌性能檢測時出現(xiàn)假陰性判斷。無菌性能是共性問題，《規(guī)范》可以明確規(guī)定要求，相關風險就容易被企業(yè)排除；但是對于產品的個性問題，假如企業(yè)的認知能力欠缺，產品就有可能帶上潛在風險。譬如本廠，類似無菌檢測中假陰性的假性現(xiàn)象，在醫(yī)用縫合針生產過程中可以說到處可見。例①縫針回火，設定溫度T±5℃，靜態(tài)時公差控制能力可達100%；而動態(tài)情況比較復雜，如今年上半年本廠進行質量投訴追溯分析時，發(fā)現(xiàn)回火時數(shù)控表顯示溫度與回火爐任意一點溫度誤差較大時竟達10℃以上，該誤差雖然對大針影響不大，但對小針卻會嚴重影響到其韌性指標，導致臨床斷針的風險；之后本廠已與某公司合作研制了壹臺攪動式回火爐，使動態(tài)溫度誤差降至2℃，大大改進了產品質量。例②縫針電解，電解液的PH值通常是通過比重測試控制的，今年暑期本廠在進行質量投訴追溯分析時發(fā)現(xiàn)，對于新鮮電解液，比重計顯示比重與電解液實際PH值是十分對應的，但運行一段時間后，由于電解液中PO43-等陰離子大量增加，比重計所顯示比重與電解液實際PH值的對應關系會產生較大誤差，這種假性現(xiàn)象，對于小針影響不大，但對大針卻會嚴重影響到光潔度指標，導致臨床穿針不暢的風險；該問題本廠正在策劃解決，以期提高大針電解質量，避免臨床風險。在縫合針生產中，由于假性現(xiàn)象造成實際運行數(shù)據(jù)與預設參數(shù)誤差較大的情況還存于淬火、滅菌等環(huán)節(jié)中。另外，由于制度原因、責任原因等引起的使實際運行數(shù)據(jù)不符合預設參數(shù)的現(xiàn)象，在生產中也屢見不鮮，限于篇幅不展開討論，在此只提醒一點：即如檢測儀器校驗、潔室員工體檢等項目，雖由法定機構提供報告，但企業(yè)在采用相關數(shù)據(jù)時，也必須進行認真確認，確保所采用數(shù)據(jù)與實際要求相一致。
　　以上分析給我們的啟示是：通過設計確認（DQ）找到一組參數(shù)后，還必須進行反復的工藝確認（PV），方可確保生產過程能夠按“圖”施工；否則，實際運行數(shù)據(jù)難免會偏離預設參數(shù)?！兑?guī)范》十分強調確認要求，各企業(yè)在貫規(guī)過程中，也做了大量的IQ（安裝驗證）、OQ（空載試驗）、PQ（負載試驗）。但我們必須知道，假定我們所確認的對象是壹臺120kw的發(fā)電機，只要我們按部就班把IQ→PQ做完，在實際運行中一般都比較容易達到穩(wěn)定狀態(tài)，而對于醫(yī)械行業(yè)來說，由于產品繁雜、文獻匱乏，在開展確認活動時，如果機械的理解IQ→PQ過程，最后往往出現(xiàn)：確認報告型式十分符合法規(guī)要求，但產品風險卻沒有真正排除。因此，醫(yī)用耗材企業(yè)在進行生產確認時，應充分估計到確認過程的復雜性，尤其涉及到生化指標的產品，更應充分考慮到產品的特殊性，策劃好個性化的確認方案，提高確認過程的針對性、有效性，切實將“病根”從源頭排除。
　　測產品矯過程
　　產品是過程的結果，多數(shù)情況下，檢視產品可知生產運行對于預設參數(shù)的偏離與否，如縫合針壓型，目測針型的清晰與否，就可知針模的勞損程度及機械傳動的失準與否，并以此判斷過程參數(shù)是否需要矯正。但是，某些特殊過程卻難以在第一時間測知產品的質量信息，一旦發(fā)現(xiàn)質量滑坡時，過程已行進百里之遙，此時再來矯正過程參數(shù)已屬“亡羊補牢”，這不僅造成了經濟損失，還潛伏了許多風險。特殊過程的參數(shù)確認和周期性確認，是未“亡羊”就“補牢”的方法，它較好地解決了特殊過程的質量控制。然而，特殊過程以監(jiān)視參數(shù)來批準產品放行，由于參數(shù)運行存在著假性現(xiàn)象，故某些過程按參數(shù)放行產品，其質控手段的可靠性也是需要經常被質疑的。那么，如何能在第一時間發(fā)現(xiàn)參數(shù)運行發(fā)生偏離呢？本廠對此進行了有益探索，初步經驗是：特殊過程雖然不能在第一時間測知產品質量信息并及時反饋調控參數(shù)運行，但如果能變換產品檢測方法，仍可從側面基本了解參數(shù)運行的實時信息，并及時矯正參數(shù)運行的偏離狀況，真正將產品風險控制在萌芽狀態(tài)。例①縫針的韌性由淬火過程形成，標準規(guī)定測試縫針韌性必須由專業(yè)人員使用專門儀器在專門環(huán)境下進行，且過程較長?？芍?ldquo;馬后炮”式的標準方法來調控縫針淬火實時運行參數(shù)顯然是毫無意義的。本廠對此的解決方案是：在淬火現(xiàn)場由操作工實時采樣，然后用電工鉗反弧度方向將縫針拗至1800以上，反復兩次，觀察縫針折斷情況；如在檢測中對參數(shù)運行產生疑問，再進一步用紅外線測溫儀檢查絕氧淬火爐工作區(qū)域的實時溫度，進而考慮采取何種調控措施。該方法雖是定性檢查手段，但由于縫針的拗折強度遠遠大于標準規(guī)定，故由此作出的判斷是可靠的，并且該方法操作方便，在生產中非常實用。例②帶可吸收線縫合針的針線連接強度決定于軋模準度與軋針技術，標準規(guī)定針線連接強度的測試方法是：將針線分別固定在強力儀的兩個接柱上，然后拉伸至針線脫接，再讀出數(shù)據(jù)判斷針線連接強度?？梢姌藴史椒ㄊ且粋€破壞性試驗，用于過程產品檢測顯然是不現(xiàn)實的；由于可吸收線原料價格昂貴，即使抽樣檢測也是不現(xiàn)實的。本廠對此的解決方案是：采取直徑相近價格低廉的非吸收線作替身，每隔一個生產時段，用非吸收線軋制數(shù)個產品，再測試針線連接強度，如發(fā)現(xiàn)連接強度下降，再采取相應的調控措施。前幾年SFDA抽檢本廠帶可吸收線縫合針針線連接強度，標準要求平均值≥17.64N，檢測結果是38.72N，達到標準要求的2.2倍。良好的產品性能說明本廠的過程控制是行之有效的。
　　以上是本廠對“確認”的粗淺認識。醫(yī)用耗材生產企業(yè)成套設備較少而經驗數(shù)據(jù)較多，如何使企業(yè)的確認活動增值？本廠的體會是：①通過實驗確認使經驗數(shù)據(jù)科學化，②通過工藝確認使科學數(shù)據(jù)生產化。如能做好這兩點，就能提高確認過程的有效性。同行們不妨將確認重心試向DQ及PV作適當傾斜。
　　《規(guī)范》是總“圖”，醫(yī)械生產企業(yè)應不容置疑地按此“圖”運行。然而，要讓《規(guī)范》的科學價值在生產中結出碩果，關鍵還在于企業(yè)貫規(guī)的自覺性、創(chuàng)造性。

CMD認證通訊2012年第1期（總第56期）

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